Използването на PET при Болест на Ходжкин и Неходжкинов лимфом

Употребата на Позитрон- емисионна томография (ПЕТ скенер; Positron emission tomography (PET scan) с приложението на Флуородеокси глюкоза (FDG; Fluorodeoxyglucose) при пациенти с Болест на Ходжкин и Неходжкинови лимфоми нарастна драматично през последните няколко години. Широкоизползваните критерии на Международната работна група за определяне на отговора на лечение използват Компютърната томография (КАТ) за оценка и не използват ПЕТ.
Широкото използване на ПЕТ за определяне отговора на терапия наложи ревизиране на критериите на международната работна група. За това Компетентната мрежа за Малигнени лимфоми свиква Международния хармонизиран проект, който определя пет категории: Критерии на отговор, Крайни цели на клиничното изпитване, Образна диагностика, Клиника и Патология/ Биология; Комисията по образна диагностика е създадена с цел разработването на указания за извършването и интерпретиране на резултатите от FDG- PET при лечението, за да се осигури достоверност на резултатите както в клиничната практика така и при клиничните изпитвания. Като допълнение изработване на приемливи методи на работа, съобразно широкото разпространение и напредъка в използването на PET.

КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА КОНСЕНСУСА И ПРЕПОРЪКИТЕ ЗА ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ПЕТ ПРИ ОЦЕНКА НА ОТГОВОРА НА ТЕРАПИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ЛИМФОМ

Въпреки широкото приложение на PET или PET/ CT за оценка на отговора при лечението на лимфомите, към момента липсват стандарти за извършването и интерпретиране на резултатите, което и кара лекуващите лекари да се чувстват неуверени в използването му за определяне на лечението. В крайна сметка това доведе до изготвянето от експерти в тази област на на консенсус с препоръки към практикуващите хематолози, с оглед улеснението им при съпоставянето на резултатите от различни ПЕТ скенери, извършени от различни специалисти в образната диагностика, което доведе и до по-голяма надеждност в използването на ПЕТ при пациентите с лимфом, както и тълкуването на резултатите от различни клинични изпитвания. Хематолозите стоят в основата на тези ПЕТ проучвания. Като хора, които назначават това изследване те трябва да разбират необходимостта от информация, която подават към лекаря от образната диагностика с цел оптимизиране на интерпретацията на това изследване. Важно е също да осъзнават точното време след лечение, в което това изследване да се назначи, различните ограничения на изследването и грешките, които могат да се допуснат в интерпретирането на резултатите, както и най- удачната комбинация от образни изследвания с цел постигането на достоверно и рентабилно изследване на пациента.

ПРЕПОРЪКИ

ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ПЕТ ЗА ОЦЕНКА НА ОТГОВОРА ПРИ ЛИМФОМИ СЛЕД ПРИКЛЮЧВАНЕ НА ТЕРАПИЯТА

Редица проучвания демонстрират заслугата на ПЕТ или ПЕТ/КАТ при оценка на отговора при пациенти с Болест на Ходжкин (HD) или Дифузен В едроклетъчен лимфом (DBLCL) след приключване на първа линия терапия, „спасителна” или високотодова химиотерапия.
Достоверната информация относно големината на туморния обем след приключване на лечението при тези лимфоми е важна поради факта, че те са лечими. Ползата на ПЕТ при тези пациенти е възможността за разграничаването между витална туморна тъкан и некроза (мъртва тъкан) или фиброза (преминаването на лимфните възли в не активна съединителна тъкан) в остатъчната маса, което често се случва при пациенти след терапия, без други клинични или биологични прояви на болестта. Конвенционалната образна диагностика (КАТ; ЯМР) не може да направи това разграничаване поради еднаквите хакатеристики на тези тъкани при изследването. За съжаление е възможно и наблюдаването на фалшиво положителни ПЕТ образи;
Ролята на ПЕТ при оценка на терапевтичния отговор при други подгрупи агресивни лимфоми или индолентни и мантелноклетъчни лимфоми е по-малко ясна.
Използването на ПЕТ за оценка на свободен от прогресия интервал или обща преживяемост при тези видове лимфоми към момента е само в рамките на клинични изпитвания.

ИЗИСКВАНИЯ КЪМ ПЕТ СКЕНЕР ПРЕДИ ЗАПОЧВАНЕ НА ТЕРАПИЯТА ПРИ ПАЦИЕНТИМ ПРИ КОИТО ЩЕ СЕ ОТЧИТА ОТГОВОР В КРАЯ НА ТЕРАПИЯТА.

Изискването на извършването на ПЕТ преди започването на терапия при пациенти с HD, DLBCL, фоликуларен или мантелноклетъчен лимфом, при които ще се отчита ефект от терапията в края не е задължителен, поради факта, че тези лимфоми по принцип метаболизират FDG. Въпреки това, извършването на ПЕТ преди старта на терапията при тези пациенти е желателен с оглед съпоставянето на реултатите в края на лечението.
В контраст, използването на ПЕТ преди започването на терапията е задължително за лимфоми, които не метаболизират толкова активно FDG каквито са Т клетъчни лимфоми, маргиналнозоновите лимфоми или дребнолимфоцитния лимфом; Ако ПЕТ се използва за оценка на отговора при пациенти с тези типове лимфом, трябва да бъде документирано, че ПЕТ е позитивен в началото във всички лезии по-големи от 1,5см установени на конвенционален КАТ.

ВРЕМЕ ЗА ИЗВЪРШВАНЕТО НА ПЕТ ПРИ ОЦЕНКА НА ОТГОВОРА В КРАЯ НА ЛЕЧЕНИЕТО.

Изследвания при животински модели на лимфом показват, че възпалителни промени след терапия могат да се наблюдават до две седмици след приключване на лечението. Такива промени могат да се наблюдават до 2-3 месеца след лъчетерапия или лъче-химиотерапия.
За да се намали честотата на тези промени, които водят и до потенциални грешки в интерпретацията на резултатите, ПЕТ трабва да бъде извършван поне три седмици след приключване на терапията или за предпочитане 8 до 12 седмици след приключване на лъчетерапията.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ НА РЕЗУЛТАТИТЕ ОТ ПЕТ ИЗВЪРШЕН СЛЕД ПРИКЛЮЧВАНЕ НА ТЕРАПИЯТА

Визуалната преценка самостоятелно е достатъчна за определяне дали ПЕТ е положителен или негативен в края на лечението. Количествени или полуколичествени методи за оценка (какъвто е SUV (Standardized uptake value; Стадартизирана стойност на поглъщане; Отчита нивото на метаболизъм на глюкозата; Стойности над 2,5 се смятат за положителни) ) не е необходимо да се използват.
Използваното определение за позитивен (абнормен) резултат на ПЕТ чрез визуално определяне на локално или дифузно FDG поглъщане над фоновото в зони несъвместими с нормалната анатомия/ физиология изглежда е подходящо в болшинството от случаите.
Важат следните изключения:

1. Слабо и дифузно поглъщане на FDG в зони с по-малки или по-големи остатъчни маси (например >2см) без значение тяхното положение, с интензивност по-малка или равна на медиастиналния съдов кръвоток трябва да бъдат смятани за негативни за наличието на лимфом. От друга страна дифузно или локално поглъщане надвишаващо медиастиналния съдов кръвоток трябва да бъде считан за показателен за лимфом. Това слабо поглъщане обикновено е свързано с възпалителни промени след терапия и може да персистира няколко седмици след приключването и. Много (ако не повечето) остатъчни маси установени след края на лечението нямат FDG по-голямо поглъщане от заобикалящата съединителна тъкан. В контраст пациенти с остатъчна лимфомна инфилтрация обикновено имат умерено или интензивно поглъщане на FDG надвишаващо като активност медиастиналния съдов сноп. Поради вариации в обема на кръвотока в различните части, всяко увеличено поглъщане над заобикалящия фон в лимфни възли или екстранодални маси по-малки от 2см в диаметър , включително нормални по размер лимфни възли на нормалния КАТ трябва да се считат за позитивни за лимфом. Очевидно използването на медиастиналния съдов сноп като контрол за сравнение, може да бъде използван само при определен вид ПЕТ скениране, каквото е и болшинството от провеждането в момента.

2. Нови лезии в белия дроб, които са >1.5см на КАТ при пациенти, които не са имали данни за засягане на белия дроб преди лечението, трябва да се считат за насочващи за лимфом, ако тяхното поглъщане надвишава това на медиастиналния съдов сноп. За съжаление при нови нодули в белия дроб, които са по-малки от 1.5см нивото на поглъщане не е надежден показател, поради което наличието на остатъчна лимфомна инфилтрация не може да бъде изключена. Нови лезии в белия дроб при пациенти без такова засягане в началото, и които имат данни за пълен терапевтичен отговор във всички ангажирани в началото места, трябва да се смятат за негативни за лимфом без значение тяхната големина и поглъщане на FDG, защото те обикновено представляват възпалителни или инфекциозни процеси.

3. Остатъчни чернодробни или далачни лезии по-големи от 1.5см на стандартно КАТ изследване трябва да бъдат смятани за позитивни за лимфом ако тяхното поглъщане на FDG е по-голямо или равно на това на черния дроб или слезката; Тяхното поглъщане трябва да бъде по-ниско от това на черния дроб или слезката за да бъдат смятани за негативни за лимфом. За разлика от персистиращи чернодробни/ далачни лезии по-малки от 1.5см в диаметър, които трябва да се считат за позитивни ако тяхното поглъщане е по-голямо от това на черния дроб/ слезката, и за негативни ако поглъщането е по-малко или равно на това на черен дроб/ слезка;
Дифузно повишено поглъщане в далака, което е по-голямо от това на нормалния черен дроб трябва да бъде смятано за ангажирано от лимфом, освен ако пациентът няма приложение на цитокини в скоро време, при което такова повишено поглъщане може да бъде наблюдавано до 10 дни след приключване на приложението.

4. Ясно повишено (множествено или) локално поглъщане трябва да бъде интерпретирано като позитивно за лимфом; Дифузно повишаване на поглъщането в костния мозък, дори по-високо от това на черния дроб, обикновено се дължи на разрастване на костния мозък след химиотерапия и не трябва да бъде бъркано с дифузно ангажиране от лимфом. Въпреки това негативен ПЕТ на костния мозък не изключва лекостепенно ангажиране от лимфом. Поради това Трепанобиопсията остава стандартна процедура за доказване на костномозъчно ангажиране.
Съществуват ограничени данни относно количественото определяне на ПЕТ резултатите чрез използване на SUV. Използването на граница за поглъщане SUV 2.5 води до 100% специфичност при изключване на лимфом и 85% чувствителност при диагностицирането на остатъчни лимфомни маси; Използването на стандартизиран подход в използването на SUV за отграничаването на злокачествени от доброкачествени лезии е задължително.

ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ПЕТ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ОТГОВОРА ПО ВРЕМЕ НА ЛЕЧЕНИЕТО

Използването на ПЕТ или ПЕТ/ КАТ по време на лечението при пациенти с Болест на Ходжкин и агресивни лимфоми е оправдано, ако тази информация ще бъде използвана за промяна на лечението. Проучвания показват ясна връзка между негативирането на ПЕТ след един или четири курса химиотерапия и прогнозата при пациента. Същестуват данни, че визуалното интерпретиране на резултатите самостоятелно може би не е достатъчно поради разликите в преценката на отделните лекари разчитащи резултатите. Някои лекари са насочени повече към остатъчните маси на поглъщане, докато други наблягат повече на промени в поглъщането в сравнение с изходните стойности. Поради това използването на количествено определяне чрез SUV е необходимо за правилна интерпретация на резултатите по време на лечение. Използването на ПЕТ по време на терапия вероятно ще нарастне, когато клиничните изпитвания ясно демонстрират преимуществото на такъв подход върху прогнозата на пациента. При използването на ПЕТ по време на терапия, изследването трябва да бъде проведено максимално близо като време до следващия курс. Например в дни 17 до 21 на 21 дневни курсове или между 10 и 14 ден при 14 дневен курс;

СТАНДАРТИЗИРАНЕ НА ПАРАМЕТРИТЕ НА ПЕТ И КАТ ИЗСЛЕДВАНЕ

Съществуват препоръки свързани със стандартизирането на ПЕТ изследване с оглед правилната интерпретация на резултатите. Пациентите подлежащи на ПЕТ изследване трябва да получат FDG в доза от 3,5 до 8MBq (Мегабекерела) на килограм телесна маса с минимална доза от 185MBq при възрастни. Пациентът трябва да не е ял поне четири часа преди инжектирането на FDG. Нивото на кръвна захар не трябва да надвишава 11mmol/l по време на инжектирането на FDG. Ако кръвната захар надвишава тази стойност изследването трябва да бъде отменено и нивото на кръвната захар да бъде коригирано.

Целотелесно скениране на ПЕТ трябва да обхваща зоната между базата на черепа и средата на бедрата и може да бъде заснет в дву- или триизмерен образ. Скенирането трябва да започне 60±10 минути след инжектирането на FDG. Данните трябва да бъдат коригирани съобразно инструкциите на производителя. Реконструираните образи трябва да бъдат разположени така, че образите от сагитална, коронарна и трансверзална равнини да могат да се виждат едновременно.

Въпреки, че КАТ се развива непрекъснато е задължително спазването на някои принципи. Усилването с контраст в артериалната и/ или портовенозната фаза е задължително при първоначалното стадиране и при проследяването, когато има данни за ангажиране на черен дроб или слезка първоначално. Приложението на контраст през устата се използва за отдиференциране на червата от други структури в корема и малкия таз. Мултидетекторно КАТ изследване би намалило времето за извършването и оптимизира покриването на повече анатомични области.

ОГРАНИЧЕНИЯ НА НАСТОЯЩИЯ КОНСЕНСУС

Ограниченията в препоръките предложени тук са, че с изключение на използването на ПЕТ или ПЕТ/КАТ при пациенти с Болест на Ходжкин или Дифузен В едроклетъчен лимфом в края на лечението, повечето от препоръките са базирани на експертното авторско становище и недостатъчни данни в литературата.

ПЕТ: позитивни остатъчни маси при пациент с Болест на Ходжкин, нодуларна склероза, IIA клиничен стадий. Пациентът е рестадиран с ПЕТ/КАТ два месеца след приключването на шест курса ABVD. (A) PET/KAT образите показват повишено поглъщане ясно видимо по-високо от медиастиналния съдов сноп в остатъчни структури в преден медиастинум, показващо персистиране на болестта; (В) Проследяване чрез ПЕТ/КАТ два месеца по-късно, показващо по-интензивно поглъщане на FDG; (С) Трето ПЕТ/КАТ изследване след четири месеца, показващо повишено поглъщане с допълнително ангажиране на нови структури показателно за прогресия на болестта. Пациентът е подложен на високотозова химимотерапия и автоложна стволовоклетъчна трансплантация.

Препоръки за използването на ПЕТ при лимфоми в рамките на клични изпитвания.