Библиотека
Емоционално въздействие при лимфом  
НЕХОДЖКИНОВИ ЛИМФОМИ Наръчник на пациента и неговите близки
Адаптиран хранителен наръчник Patient stories
БСЛ
Посетете ни във
Facebook
Иновация за живот
42738783_554190965017416_7441515853796868096_o 42738757_554217538348092_4025419516484780032_o 42730866_554217411681438_3669205047897489408_o 42720585_554190705017442_4619057745675419648_o 42689802_554190595017453_6104606797862010880_o 42687386_554190368350809_6648157526468591616_o 42674319_554190695017443_5262283244904120320_o 42668552_554191321684047_261668112254894080_o 42660433_554220281681151_7154607520118472704_o

Терапии

Пет факта за лечението на раковите заболявания с подкожна инжекция

Факт 1: Субкутанно означава „под кожата“

Субкутанна инжекция означава инжекция, която се прави в слоя точно под кожата, за разлика от по-дълбоките инжекции във вена (интравенозно) или в мускул (интрамускулно).
Подкожните инжекции обикновено се поставят от лекар или медицинска сестра в ръката, крака или корема. В тези области под кожата има достатъчно мастна тъкан, за да може тя да се защипe и да образува гънка, в която да се направи инжекцията.

Факт 2: Подкожните инжекции са широко приложими при редица различни заболявания
Подкожните инжекции се използват при лечението на много заболявания, включително за поставяне на инсулин при пациенти с диабет, хепарин за предотвратяване на съсирването на кръвта, както и при лечение на безплодие.
Те се прилагат и при редица ракови заболявания, въпреки че в повечето случаи лечението на рака става с интравенозна (IV) инжекция.

Факт 3: Една наскоро одобрена технология позволява с подкожна инжекция да се прилагат по-големи обеми лекарства за лечение на рака
Въпреки, че от известно време някои лекарства за лечение на раковите заболявания могат да се поставят с подкожна инжекция, последните иновации дават възможност по този начин да се дават и други противоракови лекарства в по-големи обеми.
Някои медикаменти за определени видове рак трябва да бъдат прилагани в по-големи обеми. Това може да се направи подкожно с използването на специална технология, която временно преодолява бариерата в тъканите между клетките под кожата, за да може лекарството да се разпространи в по-голям участък и дискомфортът на мястото на инжектирането да бъде намален.1

Факт 4: Подкожните инжекции за лечението на ракови заболявания могат да предоставят на пациентите няколко предимства в сравнение с традиционните венозни инжекции
Подкожните инжекции за лечението на раковите заболявания обикновено осигуряват на пациентите по-голямо удобство в сравнение с традиционния венозен метод.
Поставянето на подкожните инжекции като цяло отнема по-малко време. Едно лекарство, което с венозна инжекция се прилага за 90 минути, с подкожна може да се приложи само за няколко минути. Това означава, че пациентите ще прекарат по-кратко време в болницата, за да получат лечението си.
Освен това, подкожните инжекции принципно не са толкова инвазивни, колкото венозните, и следователно с потенциал да причиняват по-малко болка и дискомфорт на мястото на инжектирането. Все пак има вероятност подкожните инжекции да предизвикват болка, а при някои пациенти може да се появи леко кожно раздразнение или зачервяване на мястото на инжектирането, но до няколко часа то отминава.

Факт 5: Подкожните инжекции за лечение на раковите заболявания са толкова ефективни, колкото и венозните
Няколко клинични изпитвания са показали, че когато противораковите лекарства се прилагат с подкожна инжекция, степента им на ефективност е същата, както и когато са приложени венозно.2,3,4,5

Къде може да намерите повече информация, съвети и помощ
За повече информация, помощ и подкрепа следва да се обърнете към лекуващия Ви лекар.

Референции
1. Haller MF. Converting intravenous dosing to subcutaneous dosing with recombinant human hyaluronidase. Pharm Tech. 2007;10:861–864.
2. Jackisch C, Stroyakovskiy D, Muehlbauer S, et al. A Phase III randomized open-label study to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of subcutaneous Herceptin (trastuzumab) with intravenous Herceptin administered in women with HER2- positive early breast cancer. EBCC 2012, Abstract 1BA.
3. Davies A, Merli F, Mihaljevik B et al. Pharmacokinetics (PK), safety and overall response rate (ORR) achieved with subcutaneous (SC) administration of rituximab in combination with chemotherapy were comparable to those achieved with intravenous (IV) administration in patients (pts) with follicular lymphoma (FL) in the first-line setting: Stage 1 results of the Phase III SABRINA study (BO22334). ASH 2012, Abstract #1629
4. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study. The Lancet Oncology. 2011; vol. 12, no. 5, 431–440
5. Hale G, Rebello P, Brettman L et al. Blood concentrations of alemtuzumab and antiglobulin responses in patients with chronic lymphocytic leukemia following intravenous or subcutaneous routes of administration. Blood. 2004; vol. 104 no. 4, 948–955

НОВИ ТЕРАПИИ И ТАКИВА В ПРОЦЕС НА ИЗПИТВАНЕ

„В бъдеще човек няма просто да бъде диагностициран с определен тип лимфом – лекарите ще могат да определят какво се е случило с клетките на генетично ниво.”

Др. Андрю Дейвис.

Размерите на проблема

Дифузният В-едроклетъчен лимфом /агресивен неходжкинов лимфом/ е най-често срещаният тип лимфом, следван от Фоликуларният /индолентен неходжкинов лимфом/. Повече от 50% от пациентите с лимфом са диагностицирани с един от тези два вида, но всъщност са описани повече от 50 различни видове лимфоми. Всички те се проявяват по различен начин при отделните пациенти и често се налага да бъдат лекувани по различен начин.

Затова, когато преценяваме терапията за даден лимфом, новото лекарство, прилагано за определен тип лимфом може да се окаже неподходящо за друг тип. Също така медикаментите, прилагани за лечение на най-разпространените видове лимфом, може да не дават ефект при редките видове /които всъщност са половината от всички лимфоми/.

Използваната към момента химиотерапия, особено в комбинация с Rituximab, повлиява много добре някои видове лимфом. Това, което трябва да проучим, е защо при някои хора резултатите са много добри, а при други – не толкова. Традиционно правим това, като изследваме ефективността на химиотерапията чрез добавяне на нови медикаменти, прилагане на по-интензивен режим на приемане на медикаментите, намиране на нови начини за прилагането им или на нови лекарства, които да облекчават страничните ефекти.

Все повече обаче напоследък се проучват медикаменти, които работят по нов начин – прицелват се в специфичните лимфомни клетки.

Последни проучвания за лечението на Дифузен В-едроклетъчен лимфом

Въпросът тук е: „Да продължим ли да прилагаме конвенционалната R-CHOP терапия на всеки 3 седмици, или тя ще е по-ефективна ако се прилага на всеки 2 седмици?” Оказва се, че прилагането на 2 вместо на 3 седмици не дава по-добри резултати по отношение на продължителността на ремисията.

В Германия, Франция и САЩ са правени проучвания как могат да се подобрят перспективите за пациенти, които не дават добър отговор на R-CHOP терапията. В Германия това лечение бе съпоставено с прилагането на интензивна химиотерапия. Последната обаче не показа по-добри резултати, а пациентите, на които бе приложена, демонстрираха повече странични ефекти, вследствие на повишената токсичност.

Затова трябва мъдър подход

Моето виждане е, че едва ли ще постигнем големи успехи в лечението на лимфомите чрез добавяне на повече химиотерапия от прилаганата в момента. Химиотерапията убива лимфомните клетки, но също така уврежда здрави клетки. Затова тези медикаменти предизвикват толкова много странични реакции. Трябва наистина мъдро да подходим към разработването на новите медикаменти.

Нужно е да разберем защо се появява лимфомът, защо нараства. Ако успеем да установим къде е възникнала грешката, ще можем да насочим лечението към конкретния проблем.

В това отношение напреднахме много. Преди десет години направихме карта на човешкия геном и това ни даде възможност да използваме информацията, за да разберем какво се е случило в ДНК-то на лимфомната клетка.

В едно проучване с 300 пациенти с дифузен В-едроклетъчен лимфом, специалистите се съсредоточиха върху въпроса кои гени се „включват” и кои „се изключват” при този тип лимфом и дали картината е различна при различните пациенти. Това, което откриха е, че въпреки че всички лимфоми изглеждат по подобен начин под микроскоп, има два типа дифузен В-едроклетъчен лимфом. Единият се нарича АВС-тип /от “activated B cells” – генетичният модел напомня активирани лимфоцити/, а другият – GCB-тип /моделът е на лимфоцити в част от нормален лимфен възел – germinal centre B cells/.

Пациентите с GCB профил се повлияха по-добре от лечението с R-CHOP от тези с АВС тип лимфом. След като знаем това, можем да си обясним защо различните хора дават различен отговор на R-CHOP терапията и съответно да я прецизираме за всеки тип.

Нови терапии в процес на изпитване

Има много видове медикаменти в процес на изпитване. След успеха на Rituximab бяха разработени нови антитела. Вече има медикаменти, повлияващи и блокиращи специфични процеси, водещи до възникването на раковите клетки /рathway inhibitors/ като темсиролим например. Това са медикаменти, които блокират сигналните процеси в раковите клетки, отговорни за деленето и нарастването им.

Започваме да разбираме биологията на лимфома. Вярвам, че в бъдеще няма просто да бъде диагностициран типа лимфом, а лекарите ще могат да разберат какъв погрешен процес е протекъл в клетките на генетично ниво. Това ще ни даде възможност още по-акуратно да насочим лечението в правилната посока. Ще знаем кой пациент би се повлиял добре от химиотерапията и кой не би отговорил задоволително на нея, но би се повлиял от други видове лекарства. Някои хора може да имат нужда само от терапия с антитела, а други – да се нуждаят от лечение със специфични медикаменти, които блокират сигналните процеси в раковите клетки, отговорни за деленето и нарастването им. Ако разберем какво не е наред генетично, ще можем да се прицелим правилно.

Бъдещето на Rituximab

С новите медикаменти ние се прицелваме в белтъците на повърхността на раковата клетка, прицелваме се в клетките, привлечени от лимфома и в някои от погрешните клетъчни пътеки в лимфомната клетка.

Белтъците на повърхността на лимфомните клетки са потенциалните цели на новите терапии, особено ако белтъкът се намира само върху лимфомните клетки, а не и върху здравите лимфоцити.

През последните 12-15 години, Rituximab се превърна в крайъгълен камък при лечението на повечето В-клетъчни лимфоми.

Rituximab не е химиотерапия, а антитяло – голяма молекула във формата на Y, която се прикачва за белтъка, наречен CD20, намиращ се на повърхността на В-клетките /лимфомните клетки/. Когато Rituximab се прикачи към В-клетката, други имунни клетки биват привлечени към „маркираната” В-клетка и помагат да бъде убита.

Знаем, че добавянето на Rituximab към конвенционалната химиотерапия значително подобрява успеха на лечението – не само се повишава броят на повлиялите се от терапията пациенти, а и шансовете им да останат без болестта продължителен период от време.

Прилагането на Rituximab обаче е предизвикателство. Първият прием трае около 5 часа, тъй като първоначалното вливане трябва да се направи много бавно, за да не предизвика реакция на организма срещу лекарството. Последващите вливания могат да бъдат направени значително по-бързо, защото ако изобщо има реакция, тя се проявява първия път. Ако не се прояви тогава, няма да се случи и по-късно.

Обнадеждаваща промяна в прилагането на Rituximab е разработването на подкожна форма на лекарството. Това означава прием на лекарството като подкожна инжекция. За да се постигне това, концентрацията на медикамента бе повишена до краен предел. Повишаване на концентрацията до фактор 12 означава, че цялата доза може да бъде побрана в 11.7 мл течност. Към инжекцията е добавен ензимът хиалуронидаза. По този начин бързо се разрушава част от съединителната тъкан под кожата и това позволява инжектиране на по-големи обеми. Инжекцията се поставя за около 6 минути, докато инфузията на Rituximab във вената отнема 3-5 часа.

По отношение на концентрацията на лекарството в тялото на пациента и неговата ефикасност, подкожно прилаганият медикамент е ефективен колкото и интравенозно приложеният. Не се наблюдават някакви специфични странични реакции, макар че някои пациенти усещат леко дразнене и получават зачервяване на мястото на инжекцията за кратко.

Подадено е заявление до Европейските лицензиращи власти и се надяваме да бъде получено одобрение за подкожно предлагане на Rituximab в началото на 2014 година.

При някои хора обаче, Rituximab не е ефективен и заболяването не отшумява или се връща отново. В момента се разработват няколко други антитела, които се надяваме да проработят при тези пациенти.

Антитела в процес на разработка

GA101 е антитяло, което е в трета фаза на проучване за лечение на фоликуларни и дифузни В-едроклетъчни лимфоми. GA101 се свързва с клетката под ъгъл, различен от Rituximab, и именно този ъгъл предизвиква различният ефект. GA101 изглежда по-добър от Rituximab в мобилизирането на клетките на имунната система и предизвикване смъртта на лимфомната клетка. Надяваме се клиничните проучвания да покажат дали GA101 в действителност е по-добър или не от Rituximab.

Другo антитяло в процес на разработка e ofatumumab, който се използва за лечение на Хронична лимфоцитна левкемия /CLL/ и в момента се проучва за лечение на дифузен В-едроклетъчен лимфом.

Inotuzumab е ново антитяло, което показва добри резултати при пациенти с рецидив на фоликуларен лимфом и при пациенти с дифузен В-едроклетъчен лимфом, включително при рецидив.

Brentuximab vedotin е прицелна терапия за пациенти с Ходжкин, при които се е получил рецидив след трансплантация на стволови клетки, или за такива, които не са подходящи за трансплантация. Също така е подходящ за пациенти с необичайна форма на анапластичен Т-клетъчен лимфом. Това лекарство е комбинация от антитяло и химиотерапия и се прицелва в белтък, разположен на лимфомната клетка, наречен CD30. Когато Вrentuximab vedotin влезе в лимфомната клетка, той освобождава своята доза химиотерапия, която убива клетката. При пациенти с Ходжкин с рецидив след трансплантация, при които обикновено лечението с друг курс химиотерапия е затруднено, наблюдаваме почти 80% отговор. Почти всички пациенти, получили тази терапия имат намаление на размерите на лимфните възли.

Други нови терапии

Ibrutinib е лекарство, което може да се приема през устата и изглежда обещаващо за лечението на Хронична лимфоцитна левкемия и мантелно-клетъчен лимфом. Таблетката, която се взема веднъж дневно, дава малко странични ефекти и показва отговор между 60 и 70 %. Очаква се да може да бъде прилагана и при лечението на дифузен В-едроклетъчен лимфом.

Bendamustine е използван в Източна Германия в продължение на повече от 30 години за лечение на различни видове рак. Бе проведено важно проучване относно употребата на Bendamustine заедно с Rituximab /комбинация B-R/ при пациенти с фоликуларен лимфом и други индолентни форми, които не са получавали друга химиотерапия преди това. Това проучване направи сравнение между B-R комбинацията и R-CHOP химиотерапията, давана на три седмици.

Първоначалните тестове показаха подобрение и отчетоха по-малко странични ефекти при B-R лечението: броят на белите кръвни клетки не намалява толкова, косата на пациентите не окапва, не предизвиква изтръпване на крайниците /периферна невропатия/ – все явления, които се явяват проблем при CHOP. Отрицателно явление е, че някои пациенти получиха обрив от Bendamustine.

Прицелване в клетките, заобикалящи лимфомната

Лимфомните клетки не се намират в тъканите изолирани. Около тях има други клетки – съединителна тъкан, друг тип лимфоцити и т.н. Лекарство, наречено Lenalidomide, братовчед на Thalidomide, е в състояние да атакува други клетки на имунната система, както и да предизвика смъртта на самата лимфомна клетка.

Това лекарство се оказва доста добро за пациенти със специфичен вид дифузен В-едроклетъчен лимфом. Но също така предизвиква интерес при редица проучвания в САЩ, прилагано в комбинация с Rituximab за първично лечение на фоликуларен лимфом. При прилагането на тази комбинация почти всички пациенти дадоха добър отговор.

Засега е рано да преценим колко дълго ще продължи ефекта, както и не сме наясно с токсичността в дългосрочен план, но това е нехимиотерапевтична комбинация, която дава обнадеждаващи резултати на този ранен етап от проучванията.

Заключение

Изминахме дълъг път с конвенционалната химиотерапия, но изглежда няма да направим последващи големи крачки само с нея. С всяка изминала година разбираме все повече биологията на различните типове лимфом и можем да използваме тези познания, за да насочваме по-прецизно терапиите към различните лимфомни клетки. С тази по-голяма прецизност се надяваме да направим терапиите по-ефективни и по-лесни за понасяне.

Др. Андрю Дейвис,
лектор по медицинска онкология и консултант в болницата в Саутхемптън.

R-Bendamustine- новият стандарт за лечение на индолентни лимфоми

Подтикнати от публикувани статии за комбинации от медикаменти със 100% ефективност, ви предлагаме статия на експерт в областта на лимфомите и неговите разсъждения относно резултатите от клинично изпитване. 
Bruce D. Cheson, MD
„Добро утро. Това е Брус Чесън от Университетска болница Джорджтаун специално за Medscape oncology.
Днес е 20 Февруари 2013 и причината, поради която ви съобщавам датата е, че това е забележителен ден. Това е денят, в който излизат резултатите от проучването StiL (Study Group Indolent Lymphomas; Група за изследване на Индолентни лимфоми), статия за Бендамустин/Ритуксимаб срещу R-CHOP при новодиагностицирани пациенти с индолентен или мантелноклетъчен лимфом. Чакаме тези резултати повече от три години и най-накрая имаме възможността да ги разгледаме.

Въпреки, че е заложено като noninferiority проучване (доказващо че проучваното лекарство е не по-лошо от контролното), резултатите ясно показват, че комбинацията Бендамустин/Ритуксимаб дава по-добър процент пълни ремисии. Отбелязва се, че средният период, свободен от прогресия, е почти два пъти по-дълъг и се наблюдават по-малко токсичности с изключение на обривите. Поради това, Бендамустин/Ритуксимаб съгласно тази статия е новият стандарт. Факт е, че комбинацията към момента е стандарт за новодиагностицирани пациенти в Европа.

Но защо отне толкова дълго време, за да се появи тази статия? Има няколко проблема в това проучване. Например, преживяемостта свободна от прогресия, като крайна цел в проучването не е стандартизирана. Скенер е правен при пациентите на шест месеца в периода на проследяване, а шест месеца не е много логичен интервал. Няма съвместимост и между отделните рамена на проучването. Кой е разчитал резултатите от скенерите? Критериите за отговор са според критериите на световната здравна организация. Не съм виждал тези критерии да се използват от години. Ясно е, че не е използван PET скенер. Единият режим е прилаган на всеки три седмици, а другият – на всеки четири, което се оказва влияние при интерпретацията на данните.

Когато разглеждате токсичностите някои неща липсват. Аз съм използвал достатъчно количество Бендамустин в своята практика и пациентите обикновено съобщават за силна умора. Това сякаш е игнорирано в проучването. Не че не вярвам на данните от проучването или че не използвам Бендамустин/Ритуксимаб постоянно в своята практика, но съм загрижен за проучването и провеждането му. Загрижеността ми е резултат от данните на Ian Flinn от проучването Bright представени на ASH (Американската хематологична общност). Това е проучване за терапията Р-Бендамустин срещу R-CHOP или R-CVP при нелекувани пациенти. Резултатите от проучването Bright не са съпоставими с последното проучване. Въпреки, че данните са първоначални, преживяемостта свободна от прогресия на болестта между отделните рамена в проучването Bright не е толкова различна. В Bright проучването се отчитат повече опортюнистични инфекции при Р-Бендамустин, има различния и относно токсичностите в двете проучвания.

Как да се справим с тези данни и различията между двете проучвания? Ще трябва да прочетете статията сами. Наскоро излезе в Lancet, очаква се и проучването Bright да бъде публикувано. От опит знаем, че пациентите не искат да губят своята коса. Няма да я загубят с Р-Бенадмустин и със сигурност ще я загубият с R-CHOP. Пациентите не искат невропатия и стоматит, които се получават с R-CHOP, и които липсват с R-Bendamustine. Относно инфекциите не съм виждал много в моята клиника, но в Bright проучването има много.

Това е интересен и важен ден, защото най-сетне имаме възможността внимателно да проучим данните, които се представят от години. Да прегледаме статията. Вижте как ще оцените представените данни и как те биха могли да повлияят практиката ви. Живеем в интересно време. Прогнозирам, че това проучване както и Bright проучването ще бъдат без значение след няколко години, на фона на всички нови киназни инхибитори и проапоптотични лекарства в процес на изпитване. Но засега Р-Бендамустин и R-CHOP са част от стандартната практика и имаме възможността да видим данните на базата на които се променя практиката.

Това е Брус Чесън за Medscape Oncology”

Carfilzomib

CarfilzomibНа 20.06.12г. Американската агенция за лекарства и храни даде ускорено одобрение на Carfilzomib за инжекции (Kyprolis, Onyx Pharmaceuticals) за лечение на пациенти с мултиплен миелом, които са получили поне две линии химиотерапия, включително Bortezomib (Velcade) или имуномодулаторен медикамент (Thalidomide; Lenalidomide) и са показали данни за прогресия на болестта в период от 60 дни след приключване на последната терапия.

Одобрението е базирано на резултатите от мултицентрово проучване с включени 266 пациента с рецидивирал мултиплен миелом, които са получили поне две предишни линии лечение, включително Бортезомиб и имуномодулиращ медикамент. Карфилзомиб е прилаган венозно за 2 до 10 минути в два последователни дни седмично за три седмици, последвано от 12 дневен период на почивка (28 дневен цикъл). Лечението е продължено до прогресия на болестта, неприемлива токсичност или приложението на максимално 12 цикъла. Пациентите са получавали 20 милиграма на квадратен метър за всяка доза на първи цикъл и 27 милиграма на квадратен метър за всеки следващ цикъл.

За да се намали силата на страничните ефекти от прилагането на Карфилзомиб на пациентите е даван Дескаметазон 4мг (през устата или венозно) преди всички дози Карфилзомиб по време на първи цикъл и по време на всички дози Карфилзомиб по време на първия цикъл с ескалиране на дозата (27мг/м2). Премедикацията с Дексаметазон е възобновена ако симптомите се появят при последващите цикли.

Първичните цели за доказване на ефикасността на медикамента са общия отговор към терапията (ORR; overall response rate) Определян чрез Независима комисия използвайки Международните критерии на работната група по миелом. Общия отговор към терапията е бил 22.9% включващ един пълен отговор, 13 много добри частични отговори и 47 частични отговора. Средната продължителност на отговора е била 7.8 месеца.

Данни за безопасността са изследвани при 526 пациента с рецидивирал мултиплен миелом, които са получили Карфилзомиб като монотерапия. Пациентите са получили средно 4 терапевтични цикъла със средна кумулативна доза на Карфилзомиб от 993.4мг. Най- честият страничен ефект (честота от 30% или повече) наблюдаван в клинично изпитване при пациенти с миелом са били умора, анемия, гадене, тромбоцитопения, затруднено дишане, диария и температура. Сериозни странични ефекти са наблюдавани при 45% от пациентите. Най- честите сериозни странични ефекти са били пневмония, остра бъбречна недостатъчност, температура и застойна сърдечна недостатъчност. Наблюдавани са 37/ 526 (7%) смъртни случая. Най- честите причини за смърт различна от основното заболяване са били сърдечни (5 пациента), мултиорганна недостатъчност (4 пациенти) и инфекция (4 пациента).

Като условие за ускорено одобрение, фармацевтичната компания Оникс ще подаде пълен анализ на провежданите рандомизирани фаза 3 клинични изпитвания сравняващи леналидомид плюс ниска доза дексаметазон с леналидомид плюс ниска доза дексаметазон и Карфилзомиб. Първичната крайна цел на това изпитване е период на преживяемост свободен от прогресия при включване на пациенти с рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом след 1-3 линии терапия.

Карфизомиб трябва да бъде прилаган венозно за 2-10 минути в два последователни дни седмично (за три седмици (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16) последвано от 12 дневен период на почивка (ден от 17 до 28). Препоръчителна дозировка на ден първи е 20мг/м2 и ако е толерирана, дозировката за втори и всеки следващ цикъл е 27мг/м2/д.

Пълна информация за приложението, включително информация за клиничните изпитвания, междулекарствени взаимодействия и противопоказания можете да намерите на http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202714lbl.pdf